Il futuro del Freezing della marcia nel Parkinson: esplorando potenziali trattamenti e strategie preventive

Il futuro del Freezing della marcia nel Parkinson: esplorando potenziali trattamenti e strategie preventive

Più della metà dei pazienti con malattia di Parkinson soffrono di Freezing della marcia. I sintomi del Freezing variano, alcuni hanno un tremore alternato delle gambe o una riduzione della lunghezza del passo fino a ridursi a uno strascinamento dei piedi, mentre altri pazienti descrivono una sensazione di blocco motorio, come se i piedi come fossero “attaccati al pavimento” mentre la parte superiore del corpo continua a muoversi.

Il Freezing può essere innescato da vari fattori, situazioni (ad esempio, cognitivi, emotivi) e ambienti, come il doppio tasking (cioè effettuare due azioni contemporaneamente, per esempio parlare e camminare), l’avvicinamento o il passaggio attraverso uno passaggio stretto o una porta, girarsi, stare in mezzo a una folla, avere molte distrazioni, avvicinarsi al punto di arrivo (come divano), o semplicemente essere di fretta. In definitiva, il Freezing aumenta il rischio di caduta.

La fisiopatologia del Freezing non è ben compresa. Ciò che si sa è che le comorbidità della malattia, come l’ansia e il declino cognitivo, lo aggravano.

Secondo gli autori di una revisione pubblicata su Parkinsonism and Related Disorders gli attuali trattamenti farmacologici e chirurgici per il Freezing della marcia, come i farmaci dopaminergici orali tradizionali e la stimolazione cerebrale profonda (DBS), nella migliore delle ipotesi sono in molti pazienti solo parzialmente efficaci.

Ecco un’intervista a due degli autori della revisione, Moran Gilat, PhD, ricercatore post-dottorato presso il Dipartimento di riabilitazione, Università di Leuven nelle Fiandre, Belgio, e Simon JG Lewis, MBBCh, BSc , FRCP, FRACP, MD, professore presso la Clinica di Ricerca sulle Malattie di Parkinson, Brain and Mind Center, Università di Sydney in Australia, riguardo le attuali sfide terapeutiche e potenziali nuovi trattamenti per il Freezing.

Consulente neurologico: perché i trattamenti attuali non riescono a controllare adeguatamente il Freezing?

Dr. Gilat: Il Freezing si è dimosrato solo di recente come una delle caratteristiche più debilitanti del Parkinson.

Quindi solo nell’ultimo decennio vi è stato un aumento di studi di ricerca riguardo le sue basi neuronali e la limitata efficacia dei trattamenti esistenti (come le terapie sostitutive della dopamina).

Inoltre, il Freezing è più comune negli stadi avanzati della malattia di Parkinson, quando sia le patologie della sostanza nigra e della sostanza extranigra si diffondono e colpiscono una moltitudine di circuiti neuronali che svolgono un ruolo nel Freezing.

Tuttavia, la diffusione della patologia e la conseguente degenerazione sono diverse tra i pazienti e difficili da delineare, rendendo difficile adattare gli interventi farmacologici alle esigenze neurali di ogni paziente.

In questa fase avanzata, un approccio multidisciplinare tra i trattamenti farmacologico e comportamentale è, pertanto, attualmente l’opzione migliore, sebbene studi futuri dovrebbero mirare a trovare metodi migliori per adattare anche interventi non farmacologici alle caratteristiche di ciascun paziente che interessano la gravità del Freezing della marcia.

Il Freezing è più difficile da trattare in alcuni pazienti rispetto ad altri?

Professor Lewis: Il Freezing diventa sempre più difficile da trattare, specialmente quando diventa resistente alla dopamina negli stadi avanzati della malattia. Mentre la patologia Parkinson si diffonde nel tempo, sempre più aree del cervello, che hanno dimostrato di avere un ruolo nell’insorgere del Freezing, ne risentono.

Ad esempio, con la progressione della malattia, i pazienti in particolare sviluppano deficit cognitivi, specialmente nel loro funzionamento esecutivo, implicando una disfunzione corticale frontale.

Questi deficit cognitivi derivano probabilmente dalla degenerazione extranigrale dei neuroni colinergici e noradrenergici che svolgono un importante compito in queste aree frontali del cervello. Dato che le disfunzioni esecutive sono coinvolte nell’eziologia del Freezing, diventa importante gestire questi deficit per contrastare il declino cognitivo e anche prevenire i blocchi motori.

Tuttavia, come accennato in precedenza, la diffusione della patologia e la conseguente degenerazione sono diverse tra i pazienti, rendendo difficile adattare i trattamenti farmacologici e testare gli effetti dei nuovi farmaci nei futuri studi clinici, poiché questi richiedono grandi gruppi di pazienti per avere una buona statistica dei risultati.

Tuttavia, essendo che il Freezing nei pazienti viene provocato da deficit neuronali diversi, sarà molto improbabile che una terapia abbia effetto positivo su tutti, poiché non tutti i pazienti saranno sensibili alla terapia, a seconda del loro deficit neuronali.

Cosa rende così difficile trattare il Freezing della marcia? In che modo entra in gioco l’eterogeneità della malattia/variabilità interindividuale?

Dr Gilat: Il Freezing della marcia nel Parkinson è un sintomo altamente eterogeneo, come illustrato dalla varietà di situazioni che innescano i blocchi motori in misura diversa per ciascun paziente.

Cioè, alcuni pazienti spesso si bloccano quando camminano attraverso le porte o quando cercano di girare sul posto, mentre altri potrebbero bloccarsi più comunemente quando svolgono un compito cognitivo, tipo parlare, mentre camminano o quando si sentono ansiosi.

Questo indica che ogni paziente ha probabilmente un unico substrato neurale che causa il Freezing. Qualsiasi trattamento generico è quindi solitamente utile per alcuni, ma non per altri. In effetti, per la maggior parte dei pazienti con Parkinson, le terapie sostitutive della dopamina aiutano a prevenire i blocchi, mentre in rare occasioni, lo stesso trattamento dopaminergico può peggiorarlo in altri.

Quali sono i prossimi trattamenti per il Freezing che ritiene siano più promettenti per i pazienti?

Dr Gilat: La natura complessa ed eterogenea di questo sintomo richiede un approccio multidisciplinare al trattamento, compresi gli interventi farmacologici (dopaminergici e non-patologici) e comportamentali (es. Fisioterapia, terapia occupazionale, riabilitazione) che possono essere adattati alle caratteristiche cliniche e ambientali di ciascun paziente.

Ad esempio, i sistemi intelligenti che danno un segnale al momento giusto possono rilevarsi più efficaci dei dispositivi comunemente usati che danno un segnale continuo, poiché i sistemi intelligenti danno stimoli solo durante una situazione di Freezing imminente, prolungando in tal modo l’efficacia degli stimoli e prevenendo la distrazione dei segnali durante una camminata.

Simili strategie su necessità potrebbero essere utilizzate per altre tecniche comportamentali e anche per tecniche di stimolazione cerebrale profonda o non invasiva. Infatti, la DBS ad alta frequenza è comunemente usata nei pazienti idonei, poiché spesso offre un sostanziale sollievo dai sintomi cardinali del motore, come rigidità e tremore.

Tuttavia, al momento, questi dispositivi DBS stimolano continuamente su un’unica singola frequenza che non attenua in modo soddisfacente il sintomo parossistico del Freezing, che può anche beneficiare dell’abbassamento della frequenza di stimolazione.

Sono quindi sviluppati nuovi sistemi DBS a circuito chiuso in grado di modulare la frequenza di stimolazione sulla base di un qualche tipo di input esterno, come la registrazione continua diretta delle cellule nel sito di stimolazione o i dati dei sensori indossabili (ad esempio, gli accelerometri) che possono rilevare gli imminenti episodi di FOG.

Tali sistemi DBS a circuito chiuso potrebbero temporaneamente abbassare la frequenza di stimolazione durante i momenti di Freezing imminente e tornare all’impostazione ad alta frequenza che è più favorevole per migliorare altri sintomi come il tremore nei periodi in cui il blocco motorio è passato.

Uno studio recente ha dimostrato un miglioramento significativo nella camminata dopo 6 settimane di sessioni di riabilitazione cognitiva di 1 ora (in particolare, sviluppo di capacità di attenzione e attività di elaborazione delle informazioni) due volte alla settimana in persone con Parkinson in fase medio-avanzata che presentavano blocchi motori. In che modo i futuri interventi cognitivi potrebbero migliorare il trattamento della nebbia oculare?

Professor Lewis: Ci sono crescenti prove di un legame tra deficit cognitivi e Freezing. In particolare, i pazienti che hanno questo sintomo hanno mostrato deficit esecutivo nella loro attenzione, set-shifting (spostamento flessibile dell’attenzione sulle informazioni rilevate) e inibizione motoria.

È quindi interessante indagare se migliorare il funzionamento esecutivo del paziente possa anche migliorare il Freezing. L’allenamento cognitivo è un intervento non farmacologico che ha dimostrato di migliorare il funzionamento esecutivo nel Parkinson e può rivelarsi utile per ridurre anche il Freezing della marcia.

Il nostro gruppo ha recentemente condotto uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo per testare se l’allenamento cognitivo indirizzato a questi deficit esecutivi nei pazienti con Freezing ridurrebbe la gravità del sintomo rispetto a un gruppo di controllo attivo che aveva ricevuto allenamento cognitivo legato alla memoria e alla lingua.

Il primo risultato è stato la differenza nella percentuale di tempo trascorso con Freezing durante test up-and-go a tempo standardizzati prima e dopo l’allenamento cognitivo. È interessante notare che i risultati hanno rivelato che l’allenamento cognitivo mirato ha ridotto la gravità del Freezing quando i pazienti erano in terapia con farmaci dopaminergici regolari, ma non quando erano in off farmacologico, rispetto al gruppo di controllo.

Questa scoperta ha forti implicazioni cliniche, dato che i pazienti sono principalmente in fase on in casa. La scoperta che l’allenamento cognitivo non abbia migliorato il Freezing quando i pazienti erano off farmacologica indica che questo allenamento da solo non è sufficiente per superare i gravi deficit striatali associati al Freezing.

Ci sono ulteriori aree di ricerca sul Freezing che sono di particolare interesse?

Professor Lewis: Quando il Freezing diventa problematico per il paziente, la sua gestione è già molto difficile. Un’altra linea di ricerca è, quindi, mirata a trovare i migliori meccanismi che riescano a prevedere il Freezing per consentire interventi preventivi che potrebbero impedire la comparsa del sintomo.

Si potrebbe immaginare che fornire un allenamento cognitivo mirato nelle prime fasi della malattia, quando il Freezing non è ancora sviluppata, potrebbe prevenire, o almeno rimandare, l’insorgenza dei blocchi motori.

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